Rituximab for Adults With Multi-Drug Resistant Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Case Series and Review of the Literature.

Background: Adults with primary focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) are frequently resistant to multiple immunosuppressive agents, which is associated with ongoing complications of nephrotic syndrome and a high risk of progression to end-stage renal disease (ESRD). Rituximab, a monoclonal antibody against the B cell CD20 antigen, has shown some preliminary evidence in treating nephrotic syndrome. Objectives: Describe the usage and the efficacy of rituximab for adults with FSGS in British Columbia (BC) (Canada) and perform a literature review of multi-immunosuppressive drug resistant FSGS in adult patients treated with rituximab to estimate the overall response rate. Design: Case series report and a literature review. Patients: For the case-series, all BC patients who received rituximab for a diagnosis of primary FSGS were included. The literature review included all cases of immunosuppressive-resistant FSGS patients treated with rituximab. We excluded transplant and pediatric patients in both groups. Methods: We describe all cases of adults with native-kidney FSGS resistant to conventional immunosuppressive medications from our provincial health database who were treated with rituximab from 2014 to 2018. A review of the existing literature was performed via PubMed, MEDLINE, and Embase using the following keywords: rituximab, focal segmental glomerulosclerosis, and FSGS up to August 2019. Results: We characterize four immunosuppressive-resistant FSGS patients who were treated with rituximab as part of our provincial program, all of whom showed a response to rituximab with a sustained remission. We found 29 specific cases in the literature of adults with native-kidney FSGS treated with rituximab after being resistant to other immunosuppressive medications, of whom 15 cases showed a response to rituximab. This has increased the total response rate from 15/29 (52%) to 19/33 (58%). Limitations: Literature on this topic is coming predominantly from case series. Prospective trials are needed to confirm efficacy, tolerability, and duration of remission. Conclusions: Due to the low number of currently reported cases and variable response rates, these four cases provide critical data to generate a more accurate understanding of the role of rituximab in adults with resistant FSGS. Adding these results to the confirmed literature cases of multiple-immunosuppressive-resistant FSGS patients treated with rituximab results in a total remission rate of 19/33 cases.

Contexte: Il arrive fréquemment que les adultes atteints d'une glomérulosclérose segmentaire focale primaire (focal segmental glomerulosclerosis­FSGS) soient résistants à de multiples agents immunosuppresseurs. Cette résistance est associée à des complications du syndrome néphrotique et à un risque élevé de progression vers l'insuffisance rénale terminale (IRT). Le rituximab, un anticorps monoclonal contre l'antigène CD20 des lymphocytes B, a montré quelques résultats préliminaires prometteurs pour le traitement du syndrome néphrotique. Objectifs: Décrire l'utilisation du rituximab et son efficacité chez les adultes atteints de FSGS en Colombie-Britannique (C.-B.) (Canada) et estimer le taux de réponse global par le biais d'une revue de la littérature portant sur les cas de FSGS résistante à plusieurs agents immunosuppresseurs chez des patients adultes traités par rituximab. Conception de l'étude: Rapport de série de cas et revue de la littérature. Sujets: Ont été inclus pour la série de cas tous les patients britanno-colombiens qui recevaient du rituximab pour un diagnostic de FSGS primaire. La revue de la littérature a porté sur tous les cas de patients atteints de FSGS résistante aux immunosuppresseurs et traités par rituximab. Les patients transplantés et les enfants ont été exclus des deux groupes. Méthodologie: Nous décrivons tous les cas répertoriés d'adultes atteints d'une FSGS résistante aux immunosuppresseurs conventionnels dans un rein natif et traités par rituximab dans la base de données de santé provinciale entre 2014 et 2018. Une revue de la littérature existante a été réalisée dans PubMed, Medline et Embase en utilisant les mots-clés suivants: Rituximab, focal segmental glomerulosclerosis (glomérulosclérose segmentaire focale) et FSGS jusqu'en août 2019. Résultats: Nous caractérisons les cas de quatre patients atteints de FSGS résistante aux immunosuppresseurs et traités par rituximab dans le cadre de notre program provincial; tous ont répondu au rituximab avec une rémission durable. Dans la littérature, nous avons répertorié 29 cas particuliers d'adultes atteints d'une FSGS de rein natif ayant été traités par rituximab après avoir été résistants à d'autres médicaments immunosuppresseurs. De ces 29 cas, 15 ont répondu au rituximab. Le taux de réponse total est ainsi passé de 52 % (15/29) à 58 % (19/33). Limites: La littérature sur ce sujet provient principalement de séries de cas. Des essais prospectifs sont nécessaires pour confirmer l'efficacité, la tolérance et la durée de la rémission. Conclusion: Compte tenu du faible nombre de cas actuellement signalés et des taux de réponse variables, ces quatre cas fournissent des données cruciales qui permettent de mieux comprendre le rôle du rituximab chez les adultes atteints de FSGS résistante aux agents immunosuppresseurs. L'ajout de ces résultats confirmés dans la littérature aux cas de patients atteints de FSGS résistante à plusieurs immunosuppresseurs traités par rituximab a entraîné un taux de rémission total de 19 cas sur 33.

The impact of whole genome and transcriptome analysis (WGTA) on predictive biomarker discovery and diagnostic accuracy of advanced malignancies.

In this study, we evaluate the impact of whole genome and transcriptome analysis (WGTA) on predictive molecular profiling and histologic diagnosis in a cohort of advanced malignancies. WGTA was used to generate reports including molecular alterations and site/tissue of origin prediction. Two reviewers analyzed genomic reports, clinical history, and tumor pathology. We used National Comprehensive Cancer Network (NCCN) consensus guidelines, Food and Drug Administration (FDA) approvals, and provincially reimbursed treatments to define genomic biomarkers associated with approved targeted therapeutic options (TTOs). Tumor tissue/site of origin was reassessed for most cases using genomic analysis, including a machine learning algorithm (Supervised Cancer Origin Prediction Using Expression [SCOPE]) trained on The Cancer Genome Atlas data. WGTA was performed on 652 cases, including a range of primary tumor types/tumor sites and 15 malignant tumors of uncertain histogenesis (MTUH). At the time WGTA was performed, alterations associated with an approved TTO were identified in 39 (6%) cases; 3 of these were not identified through routine pathology workup. In seven (1%) cases, the pathology workup either failed, was not performed, or gave a different result from the WGTA. Approved TTOs identified by WGTA increased to 103 (16%) when applying 2021 guidelines. The histopathologic diagnosis was reviewed in 389 cases and agreed with the diagnostic consensus after WGTA in 94% of non-MTUH cases (n = 374). The remainder included situations where the morphologic diagnosis was changed based on WGTA and clinical data (0.5%), or where the WGTA was non-contributory (5%). The 15 MTUH were all diagnosed as specific tumor types by WGTA. Tumor board reviews including WGTA agreed with almost all initial predictive molecular profile and histopathologic diagnoses. WGTA was a powerful tool to assign site/tissue of origin in MTUH. Current efforts focus on improving therapeutic predictive power and decreasing cost to enhance use of WGTA data as a routine clinical test.